Ksenija Geršak1, Maja Pohar-Perme 2, Darija M. Strah3*
Povečana nuhalna svetlina in normalni kariotip
Increased nuchal translucency and normal karyotype
1 Prof.dr. Ksenija Geršak, dr.med., Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva 3, 1525 Ljubljana
2 Doc.dr. Maja Pohar-Perme, univ.dipl.mat., Inštitut za biostatistiko in medicinsko informatiko, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana
3 Darija M. Strah, dr.med., Diagnostični center Strah, Slamnikarska 3a, 1230 Domžale
IZVLEČEK
Ključne besede: nuhalna svetlina, normalni kariotip, ultrazvočno presejanje, prvo trimesečje nosečnosti
Eden od presejalnih testov za kromosomopatije v prvem trimesečju nosečnosti je ultrazvočni pregled ploda z merjenjem debeline nuhalne svetline (NS). Povečana NS z normalnim kariotipom ploda je povezana z večjo prevalenco splavov in v drugi polovici nosečnosti z večjo prevalenco znotrajmaterničnih smrti. Prevalenca pomembnih nepravilnosti narašča z debelino NS in obsega 2,5% pri NS med 95 in 99 centilo ter 45% pri NS > 6,5 mm. Med prirojenimi nepravilnostni prevladujejo srčne napake, napake v razvoju limfnega sistema, razcepi ustnic in neba, diafragmalne hernije ter napake v razvoju skeleta in sečil. Dokazana je tudi povezava z genetskimi sindromi in s kasnejšim zaostankom v razvoju. Tudi naši rezultati potrjujejo, da je v populaciji naključno izbranih žensk, z lažno pozitivnim rezultatom presejanja v prvem trimesečju, delež slabih izidov nosečnosti in prirojenih nepravilnosti velik (16,4%).
ABSTRACT
Key words: nuchal translucency, normal karyotype, ultrasound screening, first-trimester screening
Ultrasound examination of the fetus in the first trimester of pregnancy by measurement of nuchal translucency thickness (NT) represents a successful screening program for aneuplodies. Increased NT with normal fetal karyotype is associated with an increased prevalence of adverse pregnancy outcomes, structural abnormalities, some genetic syndromes and neurodevelopmental delay. The prevalence of major abnormalities increases with NT size, from 2.5% for NT between the 95th and 99th centiles, to about 45% for an NT of ≥ 6. 5 mm. Among abnormalities cardiac defects, failure of lymphatic drainage, diaphragmatic hernia, cleft lip and/or cleft palate, skeletal defects and some genetic syndromes have been reported. Our results confirm that the proportion of adverse pregnancy outcomes and congenital abnormalities in a population of randomly selected women with false-positive results of screening in the first trimester is high (16.4%).
UVOD
Ultrazvočno presejanje za kromosomopatije z merjenjem NS poznamo že skoraj 20 let (1), vendar ostajajo svetovanje in smernice spremljanja razvoja ploda s povečano NS in normalnim kariotipom nedorečene. Povečana NS kljub normalnemu kariotipu vzdržuje v bodočih starših strah in vedno znova zastavljajo sebi in nam enako vprašanje: »Ali bo z mojim otrokom vse v redu?« Do sedaj je bilo zbranih že veliko podatkov o izidih nosečnosti plodov, ki so bili z merjenjem debeline NS uvrščeni v skupno z lažno pozitivnim rezultatom presejanja.
Namen našega prispevka je prikazati pregled znanja na področju povečane NS z normalnim kariotipom in lastnih rezultatov o izidih nosečnosti z lažno pozitivnim rezultatom presejanja v prvem trimesečju, v populaciji naključno izbranih nosečnic.
Izid nosečnosti pri plodovih s povečano NS
Z naraščanjem izmerjene debeline NS pri evploidnem plodu, se povečuje prevalenca splavov z odmrtjem ploda in kasneje, v drugi polovici nosečnosti, prevalenca znotrajmaterničnih smrti. Bilardo s sod. (2) je združila podatke treh raziskav s skupnim številom 4991 evploidnih plodov in ugotovila, da je prevalenca splavov in znotrajmaterničnih smrti pri debelini NS med 95 in 99 centilo 1,6%, pri debelini NS nad 99 centilo pa 20%. Verjetno je delež podcenjen predvsem v skupini plodov z NS > 6,5 mm, kjer se starši v primerih fetalnega hidropsa ali cističnega higroma na vratu odločijo za prekinitev nosečnosti (3).
V populaciji plodov s povečano NS je večji tudi delež prirojenih nepravilnosti. Prevalenca pomembnih (major) nepravilnosti narašča z debelino NS in obsega 2,5% pri NS med 95 in 99 centilo ter 45% pri NS > 6,5 mm (3,4).
Med prirojenimi nepravilnostmi prevladujejo srčne napake, napake v razvoju limfnega sistema, razcepi ustnic in neba, diafragmalne hernije ter napake v razvoju skeleta in sečil.
Povečana NS je prisotna v 40% vseh plodov z diafragmalno hernijo in v 80% tistih s hudo pljučno hipoplazijo. Najdemo jo tudi v 40% evploidnih plodov z omfalokelo in v 30% z razširjenim sečnim mehurjem (5). Prevalenca anencefalije, holoprosencefalije in spine bifide pa je enaka kot v splošni populaciji.
Povečana NS in srčne napake
Najbolj poznana in analizirana je povezanost med povečano NS in strukturnimi srčnimi napakami.
Hyett s sod. (6) je že leta 1999 objavil prve podatke o povezanosti povečane NS in srčnimi napakami. Ugotovil je, da prevalenca srčnih napak strmo narašča z debelino NS. Pri velikosti NS 3,5–4,4 mm je bila 26,6/1000, pri 4,5–5,4 mm 53,6/1000 in pri NS večji od 5,5 mm že 232,6/1000.
Mogra s sod. (7) je objavil podatke meta analize osmih študij za zadnje deset-letno obdobje. Prevalenca srčnih napak pri evploidnih plodovih z NT med 2,5 in 3,4 mm je bila 7/1000, pri debelini NS 3,5 mm in več pa je narasla na 62,7/1000. Tako naj bi z merjenjem NS odkrili več kot 50% plodov s srčnimi napakami (6).
V zadnjih letih sta se NS pridružila dva nova hemodinamska ultrazvočna označevalca: ocena pretoka skozi venozni duktus in prisotnost trikspidalne regurgitacije (8). Če ima v populaciji evplodnih plodov, s povečano NS nad 95 centilo, 7% srčno napako, je med plodovi s povečano NS nad 95 centilo in nepravilnim pretokom krvi skozi duktus venosus ta delež pet-krat večji, 34,8% (6).
Povečana NS, genetski sindromi in zaostanek v razvoju
Seznam genetskih sindromov, pri katerih so opazili povečano NS, strmo narašča. Večinoma so opisani kot posamezni primeri z zelo majhno prevalenco 1/10.000 ali manj, zato je njihova neposredna povezava z NS vprašljiva (2). Verjetno je nuhalni edem le nespecifični kazalnik motenega razvoja in skupna značilnost za več različnih bolezenskih poti.
Dokazana pa je povezava z Noonan in Smith-Lemli-Opitz sindromom, s spinalno mišično atrofijo in drugimi mišično-skeletnimi obolenji.
Povečana NS je lahko povezana tudi s kasnejšim zaostankom v razvoju. V več študijah, ki se med seboj metodološko zelo razlikujejo, so avtorji poročali o incidenci razvojnega zaostanka med 1,1 in 8,7% (3,9-11). Raziskovalci so uporabljali različne vprašalnike, ki so bili namenjeni predvsem staršem in le redki so natančno sledili razvoju otrok. Značilno povezan je bil zaostanek v razvoje le v skupini otrok z NS večjo od 4,0 mm (3).
Patofiziologija povečane NS pri evploidnem plodu
Podkožni edem na vratu evploidnega ploda je lahko posledica spremenjenih hemodinamskih razmer v cirkulaciji, venske staze, spremenjenega zunajceličnega matriksa, motenj v limfni drenaži, plodove anemije ali hipoproteinemije ter infekcij (12,13).
Najpogostejši vzrok spremenjenih hemodinamskih razmer v cirkulaciji so srčne napake. K povečanju NS verjetno prispeva popuščanje plodove srčne funkcije, ki se kaže tudi v nepravilnem pretoku krvi skozi venozni duktus.
Venska staza je predvsem posledica zunanjega pritiska na vratne vene in na vene v prsnem košu. Staza se pokaže pri pritisku na strukture zgornjega mediastinuma, pri diafragmalni kili ali pri ozkem prsnem košu zaradi kostnih displazij.
Spremembe zunajceličnega matriksa so povezane s povečanim nastajanjem elementov medceličnine ali s kopičenjem spremenjenih kolagenskih vlagen. Medceličnina je povečana predvsem pri različnih genetskih sindromih.
NS se lahko poveča pri motnjah v odtekanju limfe, ki so večinoma povezane z razvojnimi napakami limfnega sistema ali pa so posledica zmanjšanega gibanja ploda pri živčno-mišičnih obolenjih.
Povečano NS imajo tudi plodovi, ki so okuženi s parvovirusom B19.
LASTNI rezultati o izidih nosečnosti evploidnih plodov s povečano NS
Material in metode dela
V retospektivno raziskavo smo zajeli 11.980 nosečnic z vitalno enoplodno nosečnostjo, ki so bile ultrazvočno pregledane v obdobju od 4. januarja 2005 do 30. aprila 2010. Analizirali smo izide nosečnosti plodov s povečano NS in normalnim kariotipom (14). Podatke smo pridobili z vprašalnikom, ki so ga preiskovanke izpolnile 18 mesecev do 5 let po porodu.
Rezultati
Povečano NS in normalni kariotip je imelo 558 plodov (558/11.980; 4,7%). V 46 primerih (46/558; 8,2%) nismo poznali izida nosečnosti, zato je bilo v končno analizo vključenih 512 enoplodnih nosečnosti.
Nosečnost se je končala s splavom pri 36 nosečnicah (36/512; 7%)(tabela 1).
Tabela 1. Izid nosečnosti pri plodovih s povečano NS in normalnim kariotipom (povzeto po 14).
| NS (mm) | £ 3,4 | 3,5-4,4 | 4,5-5,4 | 5,5-6,4 | ³ 6,5 | Skupaj |
| Porod | 436 | 34 | 5 | 1 | 0 | 476 (93%) |
| Spontani splav | 11 | 0 | 1 | 0 | 0 | 12 (2,3%) |
| Znotrajmaternična smrt ploda | 1 | 3 | 0 | 0 | 1 | 5 (1%) |
| Umetna prekinitev nosečnosti | 8 | 2 | 3 | 2 | 4 | 19 (3,7%) |
| Skupaj | 456 | 39 | 9 | 3 | 5 | 512 |
Pri 12 nosečnicah je prišlo do spontane prekinitve (12/512; 2,3%), 19 žensk pa se je odločilo za prekinitev nosečnosti na lastno željo ali zaradi odkritih strukturnih nepravilnosti pri plodu (19/512; 3,7%)(tabela 2). Le en odstotek nosečnosti se je zaključil zaradi znotrajmaternične smrti ploda (5/512)(tabela 1).
Tabela 2. Splav pri plodovih s povečano nuhalno svetlino ( povzeto po 14).
| Način prekinitve nosešnosti | število | NS (mm) |
| Spontani splav | 10 | 2,1/2,2/2,3/2,5/2,6/2,9/2,9/3,0/3,0/4,6 |
| Spontani splav po amniocentezi | 2 | 2,5/3,0 |
| Znotrajmaternična smrt ploda | 4 | 3,0/3,5/3,7/4,2 |
| Znotrajmaternična smrt ploda in tetralogija Fallot | 1 | 7,8 |
| Umetna prekinitev nosečnosti | 19 | |
| Hidrops ploda | 5 | 2,7/3,7/6,4/7,4/12,0 |
| Povečana NS | 4 | 2,9/3,0/5,0/5,2 |
| Cistični higrom | 3 | 12,2/13,4 |
| Hidrocefalus | 2 | 2,5/4,9 |
| Srčna napaka | 1 | 3,7 |
| Dandy-Walker malformacija | 1 | 5,6 |
| Diafragmalna hernija | 1 | 3,2 |
| Ledvična displazija | 1 | 2,2 |
| Neurofibromatoza tip I | 1 | 2,1 |
V 476 primerih (93%) se je nosečnost končala z rojstvom živega otroka. Med njimi je imelo 48 novorojenčkov (48/476; 9,5%) eno ali več prirojenih nepravilnosti (tabela 3).
Tabela 3. Značilnosti novorojenčkov glede na debelino NS (povzeto po 14).
| NS (mm) | £ 3,4 | 3,5-4,4 | 4,5-5,4 | 5,5-6,4 | ³ 6,5 | Skupaj |
| Zdravi | 393 | 29 | 5 | 1 | 0 | 431 |
| Srčne napake | 6 | 2 | 0 | 0 | 0 | 8 |
| Druge prirojene nepravilnosti | 29 | 1 | 0 | 0 | 0 | 30 |
| Genetski sindromi | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5 |
| Zaostanek v razvoju | 4 | 1 | 0 | 0 | 0 | 5 |
| Skupaj | 437 | 33 | 5 | 1 | 0 | 476 |
Pri 38 otrocih so bile ugotovljene različne strukturne nepravilnosti in med njimi je 8 otrok imelo srčno napako (8/476; 1,7%). V prvem letu življenja je bilo dodatno ugotovljenih še 5 primerov genetskih sindromov in pri 5 otrocih se je pokazal zaostanek v razvoju. Vse nepravilnosti so bile odkrite pri otrocih, ki so imeli povečano NS med 95 centilo in 4,4 mm (tabela 4).
Tabela 4. Prirojene nepravilnosti pri evploidnih otrocih s povečano NS (povzeto po 14). VSD – ventrikularni septalni defekt, ASD – atrijski septalni defekt.
| Prirojene strukturne nepravilnosti | število |
| Srčne napake: | 8 |
| VSD | 3 |
| VSD, ASD | 2 |
| Hipoplastično levo srce | 1 |
| Izolirana malformacija zaklopk | 2 |
| Druge nepravilnosti: | 30 |
| Hidronefroza | 6 |
| Vezikoureteralni refluks | 2 |
| Razcep ustnic in/ali ustnega neba | 4 |
| Kraniosinostoza | 1 |
| Hipoplazija korpusa kalozuma | 1 |
| Hidrocefalus | 1 |
| Mikrognatija | 1 |
| Hemangiom | 2 |
| Cistična adenomatoidna malformacija | 1 |
| Diafragmalna hernija | 1 |
| Atrezija duodenuma | 1 |
| Agenezija ene lednice | 1 |
| Kriptorhidizem | 2 |
| Hipospadija | 1 |
| Polidaktilija | 1 |
| Displazija kolkov | 3 |
| Talipes | 1 |
| PrirAojene bolezni in zastoj v razvoju | 10 |
| Adrenogenitalni sindrom | 1 |
| Celiakija | 1 |
| Policistična bolezen ledvic | 2 |
| Neopredeljeni genetski sindromi z zastojem v razvoju | 2 |
| Zastoj v razvoju | 3 |
Razpravljanje
Z raziskavo smo želeli ugotoviti, kakšni so bili izidi nosečnosti z lažno pozitivnim rezultatom presejanja v prvem trimesečju, v populaciji naključno izbranih nosečnic. V skupno 16,4% so se nosečnosti zaključile s splavom, znotrajmaternično smrtjo ploda ali z rojstvom otroka s prirojeno strukturno nepravilnostjo, prirojeno boleznijo ali zaostankom v razvoju. Bilardo s sod. (3) je poročala, da se celo ena od petih nosečnosti z lažno pozitivnim rezultatom zaključi neuspešno oz. z rojstvom otroka z nepravilnostjo.
V opazovani populaciji se je 8% otrok rodilo s prirojeno nepravilnostjo in njihov delež je večji kot v splošno populaciji (2-3%). Pri otrocih, ki so se rodili s srčnimi napakami, je merila NS med 3,4 in 4,4 mm. Tako naši podatki potrjujejo mnenje, da mora UZ pregled pri povečani NS vključevati tudi oceno pretoka skozi venozni duktus in prisotnost trikspidalne regurgitacije (15). Naslednji dve najpogostejši izolirani nepravilnosti sta bili hidronefroza in razcep ustnic in/ali ustnega neba.
Najbolj nepredvidljivo pa je rojstvo otroka z nepodedovanim genetskim sindromom in/ali kasnejšim zaostankom v razvoju. Študije navajajo različne deleže otrok z zaostankom v razvoju , z ali brez ugotovljenega genetskega sindroma (0 do 13%). Med 48 rojenimi evploidnimi otroci s povečano NS v naši opazovani populaciji, se je pri petih (10,4%) v prvi 18 mesecih pokazal zastoj v razvoju.
ZAKLJUČEK
Normalni kariotip ni zagotovilo za uspešen izid nosečnosti. Povečana NS je povezana z večjih deležem splavov, z znotrajmaternčno smrtjo ploda, s prirojenimi nepravilnostmi in zaostankom v razvoju. Čeprav je presejalni program v prvem trimesečju del predporodnega varstva že skoraj 15 let, še vedno nimamo ustreznih smernic za spremljanje evploidnih plodov s povečano NS. Večina bodočih staršev ob vstopu v presejalni program ne razmišlja o zapletih, ampak pričakuje potrditev primernega razvoja ploda. Zato je naša dolžnost in odgovornost, da jih na primeren način seznanimo z zapleti in ustrezno prilagodimo vodelje nosečnosti.
LITERATURA
- Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, et al. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in the first trimester of pregnancy. BMJ 1992; 304: 867-9.
- Bilardo CM, Timmerman E, Pajkrt E, et al. Increased nuchal translucency in euploid fetuses-what should we be telling the parents? Prenat Diagn. 2010;30: 93-102.
- Bilardo CM, Müller MA, Pajkrt E, et al. Increased nuchal translucency thickness and normal karyotype: time for parental reassurance. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30: 11–8.
- Souka AP, von Kaisenberg CS, Hyett JA, Sonek JD, Nicolaides KH. Increased nuchal translucency with normal karyotype. Am J Obstet Gynecol. 2006; 192: 1005–21.
- Nicolaides KH. The 11-13+6 weeks scan. London: Fetal Medicine Foundation; 2004.
- Hyett JA, Perdu M, Sharland GK, Snijders RSM, Nicolaides KH. Screening for congenital heart disease with fetal nuchal translucency at 10–14 weeks of gestation. BMJ 1999; 318: 81–5.
- Mogra R, Alabbad N, Hyett J. Increased nuchal translucency and congenital heart disease. Early Hum Dev. 2012; 88: 261-7.
- The Fetal Medicine Centre. Ultrasound scan procedures. The 11-13 weeks scan. [citirano 2013 Mar 16]. Dosegljivo na: http://www.fetalmedicine.com/
- Adekunle O, Gopee A, el-Sayed M, Thilaganathan B. Increased first trimester nuchal translucency: pregnancy and infant outcomes after routine screening for Down’s syndrome in an unselected antenatal population. Br J Radiol. 1999; 72:457-60.
10. Senat MV, De Keersmaecker B, Audibert F, et al. Pregnancy outcome in fetuses with increased nuchal translucency and normal karyotype. Prenat Diagn. 2002; 22: 345-9.
11. Senat MV, Bussières L, Couderc S, et al. Long-term outcome of children born after a first-trimester measurement of nuchal translucency at the 99th percentile or greater with normal karyotype: a prospective study. Am J Obstet Gynecol. 2007; 196: 53.e1-6.
12. Souka AP, von Kaisenberg CS, Hyett JA, Sonek JD, Nicolaides KH. Increased nuchal translucency with normal karyotype. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192: 1005-21.
13. Haak MC, van Vugt JM. Pathophysiology of increased nuchal translucency: a review of the literature. Hum Reprod Update. 2003; 9: 175-84.
14. Gersak K, Strah DM, Pohar-Perme M. Increased Fetal Nuchal Translucency Thickness and Normal Karyotype: Prenatal and Postnatal Outcome. In: Dey SK, ed. Down syndrome. Rijeka, New York, Shanghai: InTech, 2013. p. 22-33.
15. Clur SA, Ottenkamp J, Bilardo CM. The nuchal translucency and the fetal heart: a literature review. Prenat Diagn. 2009; 29: 739-48.