Človeški papilomavirusi (HPV) so raznolika skupina DNA virusov, etiološko povezana z različnimi benignimi, predrakavimi in rakavimi novotvorbami epitelija sluznic in kože pri človeku. V skupino človeških HPV virusov uvrščamo več kot 200 genotipov, ki so uvrščeni v pet rodov: alfa, beta, gama, mu in nu (1). Okužba s HPV je ena izmed najpogostejših spolno prenosljivih okužb. Vsaj 50 % ljudi, ki so spolno aktivni, se bo v življenju okužilo s HPV. Okužba s HPV je najpogostejša pri adolescentih in mlajših odraslih, starih od 15 do 25 let.
Dolgotrajna okužba s HPV virusi vodi v približno 530 000 novih primerov raka na materničnem vratu letno in predstavlja najbolj pomembno karcinogeno obolenje, ki je vzročno povezano z virusno okužbo. Rak materničnega vratu je četrti najpogostejši rak pri ženski, ki povzroči več kot 275 000 smrti letno (2).
12 do 25 alfa HPV genotipov je etiološko povezanih z cervikalnim, analnim, vaginalnim rakom in njihovimi predrakavimi spremembami (3). Odgovorni so tudi za velik delež penilnega, vulvarnega raka ter raka grla (4, 5).
Porazdelitev najbolj pogostih genotipov v Sloveniji, ki so povzročili raka na materničnem vratu v letu 2009, je bila pričakovana glede na podatke iz svetovne literature. Najpogostejši genotip je HPV 16 v 53,5%, HPV 18 v 17,2%, HPV 45 v 6,7%. Manj pogosti vzročni genotipi so bili HPV 31 v 2,9%, HPV 33 v 2,6%, HPV 52 v 2,3%, HPV 58 v 2,2%, HPV 35 v 1,4%, HPV 59 v 1,3% in HPV 56 v 1,2% (6).
Vpliv cepljenja s štiri – valentnim cepivom na zmanjšanje prevalence okužbe s HPV 16/18/6/11
Garland s sodelavci je v svojem preglednem članku združila podatke vseh observacijskih raziskav od leta 2007 do začetka 2016 z namenom ugotoviti učinkovitost cepljenja pri okužbah, pojavu anogenitalnih bradavic, predrakavih sprememb in raka na materničnem vratu. V zadnjem desetletju je cepljenje najbolj pomembno vplivalo na dekleta, ki so bila cepljena pred prvim spolnim odnosom oziroma v državah z visokim odstotkom precepljenosti deklet. Raziskave poročajo o 90% upadu okužb z vsemi štirimi genotipi, do 90% zmanjšanju anogenitalnih bradavic, do 45% padca intraepitelijskih neoplazij nizke stopnje in 85% intraepitelijskih neoplazij visoke stopnje. Večja zaščita pred okužbami je odvisna tudi od števila doz cepiva (7).
Vpliv cepljenja se je najprej pokazal pri upadu anogenitalnih bradavic, saj je inkubacijska doba od okužbe do nastanka na koži vidnih lezij kratka. Pokazal se je tudi vpliv na spolnega partnerja. Pri heteroseksualnih moških, mlajših od 26 let, so ugotovili 28% padec okužb. Mlajši moški imajo za partnerke praviloma mlajše ženske, ki so bile večinoma cepljene proti HPV. Pri heteroseksualnih moških, starejših od 26 let, upada pojavnosti genitalnih bradavic ni bilo. Tudi pri moških, ki so imeli spolne odnose z moškimi, se delež okužb ni zmanjšal (8).
Cepiva
Dvo-valentno cepivo ščiti pred okužbo s HPV tipoma 16 in 18, ki povzročata 70% raka na materničnem vratu in več kot polovico primerov cervikalne intraepitelijske neoplazije visoke stopnje, (CIN 2 do 3). To cepivo v Sloveniji ni več na voljo.
Štiri-valentno cepivo ščiti pred okužbo s HPV tipoma 16 in 18 ter dodatno še proti okužbi s HPV tipoma 6 in 11, ki sta odgovorna za nastanek benignih anogenitalnih bradavic in respiratorne papilomatoze grla. Tudi to cepivo je sedaj nedomeščeno z novim cepivom.
Devet-valentno cepivo je podobno kot dvo in štiri-valentno nekužno rekombinantno cepivo. Pripravljeno je iz visoko prečiščenih, virusu podobnih delcev velike plaščne beljakovine L1 istih štirih tipov HPV (6, 11, 16 in 18,) kot obe že obstoječi cepivi. Dodanih je pet dodatnih tipov HPV: 31, 33, 45, 51 in 58. Tudi adjuvans je enak, amorfni aluminijev hidroksifosfat sulfat. Na podlagi epidemioloških študij se pričakuje, da bo cepivo preprečilo 90% raka na materničnem vratu, več kot 95% adenokarcinoma in situ (AIS), do 85% primerov cervikalne intraepitelijske neoplazije visoke stopnje, (CIN 2 do 3), 90% primerov s HPV povezanega raka vulve in intraepitelijske neoplazije visoke stopnje vulve (VIN 2 do 3). Učinkovito naj bi preprečilo do 85% s HPV povezanega raka nožnice in enak odstotek intraepitelijske neoplazije visoke stopnje na nožnici ( VAIN 2 do 3). Rak anusa bo preprečen v 90%, enako tudi intraepitelijske neoplazije visoke stopnje anusa (AIN 2 do 3). V 90% naj bi preprečilo pojav benignih anogenitalnih bradavic (9).
Precepljenost deklic v Sloveniji in stranski učinki pri cepljenju
Po podatkih prim. dr. Alenke Trop Skaza, dr. med., NIJZ Celje, ki je predstavila cepljenje v Sloveniji na VIII. tradicionalnem srečanju ginekologov, medicinskih sester, patologov, presejalcev, citologov in delavcev javnega zdravja v SB Celju, je precepljenost šestošolk zabeležena od začetka uvede cepljenja, vendar registra HPV za celotno državo še vedno nimamo. Vsako leto se opažajo znatne razlike po posameznih regijah države. Najnižja precepljenost je bila leta 2015/16 zabeležena v Ljubljani, 28%, najvišja v Ravnah na Koroškem, 85%.
Poročani neželeni učinki v Registru neželenih učinkov NIJZ po cepljenju proti HPV so redki, do leta 2012 je bilo prijavljenih 20 do 30 primerov letno, od 2012 do 2015 10 do 20 primerov. Zdravniki so najpogosteje poročali o lokalnih reakcijah na mestu cepljenja (otekanje, pordelost). Vsi neželeni učinki so izzveneli v nekaj dneh brez posledic. Evropska agencija za zdravila (EMA) in Svetovna zdravstvena organizacija (SZO) redno spremljata varnost cepiv proti HPV in do sedaj še nista zaznali nobenih varnostnih zadržkov za cepljenje. V lanskem letu sta pregledali varnosti cepiv proti HPV v zvezi z dvema redkima obolenjema: kompleksnim regionalnim bolečinskim sindromom (kronično bolečinsko stanje, ki prizadene ude) in sindromom posturalne ortostatske tahikardije (povečanje srčnega utripa pri vstajanju ali usedanju, kar povzroči simptome kot so omotica, izguba zavesti, glavobol). Do sedaj so bili v strokovni literaturi opisani primeri teh obolenj v časovni povezavi s cepljenjem proti HPV, vendar pa vzročna povezanost s cepljenjem ni bila potrjena. Obe obolenji se lahko pojavita tudi pri necepljenih osebah. EMA in SZO sta po pregledu rezultatov raziskav in poročil o neželenih učinkih zaključili, da zbrani dokazi ne podpirajo vzročne povezanosti med cepljenjem proti HPV in omenjenima obolenjema (10).
Cepljenje v okviru osnovnega programa cepljenja
V šolskem letu 2016/17 je bilo uvedeno cepljenje šestošolk z 9-valentnim cepivom z dvema odmerkoma. Posameznice od 9. do vključno 14. leta starosti so lahko cepljene z 2 odmerkoma cepiva (0, 6 mesecev) ali s 3 odmerki cepiva (0, 2, 6 mesecev). Posameznice, stare 15 let ali več so cepljene s 3 odmerki cepiva (0, 2 in 6 mesecev). Starejšim od 15 let se priporočajo trije odmerki (0, 2, 6 mesecev). V primeru, da je bilo dekletom kot šestošolkam že omogočeno cepljenje za HPV v šolskem letu 2009/10 in kasneje, a se starši takrat niso odločili za njihovo cepljenje, se lahko tudi kasneje cepijo na stroške osnovnega zdravstvenega zavarovanja – brez plačila. Po 15. letu starosti za cepljenje privolitev staršev ni več potrebna (10). Zaželeno je, da bi se cepili tudi dečki, vendar je cepivo samoplačniško.
Sklep:
Spoznanje, da je dolgotrajna okužba s HPV nujen, ne pa zadosten vzrok nastanka raka na materničnem vratu, je privedlo do znanja, kako s cepljenjem z rekombinantnim nekužnim cepivom uspešno preprečimo razvoj anogenitalnih bradavic, predrakavih in rakavih obolenj materničnega vratu, nožnice, anusa, vulve, penilnega raka in raka grla. Dosedanje raziskave so potrdile izrazit upad okužbe s HPV virusi pri cepljenjih dekletih in manjše zbolevanje. Uspeh cepljenja na manjše zbolevanje je odvisen tudi od stopnje precepljenosti. Precepljenost deklic v Sloveniji, ki še niso spolno zaživele, in uvrstitvi HPV cepljenja v osnovni cepilni program, ki zagotavlja kritje stroškov iz osnovnega zdravstvenega zavarovanja, je nizka in se zadnja leta še zmanjšuje. Morda bo novo, devet-valentno cepivo, ki obeta še manjše zbolevanje, pozitivno vplivalo na odločitev za cepljenje.
Viri:
World Health Organization. Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs380/en/. Accessed 24 February 2016.
H.A. Cubie. Diseases associated with human papillomavirus infection,Virology 445 (1–2) (2013) 21–34.
Joura E, Ault K, Bosch X, et al. Attribution of 12 high-risk human papillomavirus genotypes to infection and cervical disease. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014; 23:1997–2008.
Alemany L, Cubilla A, Halec G, et al. Role of HPV in penile carcinomas worldwide. Eur Urol 2016; doi:10.1016/j.eururo.2015.12.007.
De Sanjose S, Alemany L, Ordi J, et al. Worldwide human papillomavirus genotype attribution in over 2000 cases of intraepithelial and invasive lesions of the vulva. Eur J Cancer 2013; 49:3450–61.
Jančar N et al. Distribution of human papillomavirus genotypes in women with cervical cancer in Slovenia. Eur J Obstet Gynecol 2009.
S. M. Garland et al. Impact and Effectiveness of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine: A Systematic Review of 10 Years of Real-world Experience. Clin Infect Dis 2016;63:519-27
Donovan B et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccination and trends in genital warts in Australia: analysis of national surveillance data. Lancet 2010.
SMC Silgard
Spletna stran Nacionalega inštituta za javno zdravje (NIJZ):http://www.ivz.si/cepljenje
