Rekombinantni Downov sindrom-sledenje razvoja do 3.5 leta

DEVELOPMENTAL FOLLOW UP OF A FEMALE INFANT WITH RECOMBINANT DOWN SYNDROME UP TO THREE AND A HALF YEARS

 Darija Strah¹, Breda Šušteršič², Ksenija Geršak³

 ¹Darija Strah, dr. med., Diagnostični center Strah, Slamnikarska 3a, 1230 Domžale

²Breda Šušteršič, dr. med., Zdravstveni dom Domžale, Razvojna ambulanta, Mestni trg 2, 1230 Domžale

³Prof.dr. Ksenija Geršak, dr. med., svetnica, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva 3, 1525 Ljubljana

Izvleček

Izhodišča:

Rekombinatni kromosom 21 z delno duplikacijo dolgega kraka predstavlja redko obliko trisomije 21. Večinoma nastane zaradi pericentrične inverzije kromosoma 21 matere ali očeta. Klinični razvoj otrok je posledica duplikacija kritične regije odgovorne za klinične znake Downovega sindroma in se kaže v zaostajanju tako v motoričnem kot mentalnem razvoju, podobno kot je značilno za primere s prosto trisomijo 21.

Rezultati:

V članku je predstavljen primer deklice z delno trisomijo 21 kromosoma. V nosečnosti je bil postavljen sum na kromosomsko nepravilnost, ki je bil z normalnim kariotipom ovržen. Po rojstvu je deklica začela kazati fenotipske znake Downovega sindroma. Kariotipizacija staršev je pokazala pericentrično inverzijo enega kromosoma 21 pri materi, v področju p11.1q22.1 in s tem potrdila vzrok delne trisomije 21 pri deklici. Njen razvoj do starosti 3 in pol let poteka v skladu s pričakovanim znanim dejstvom, da tudi otroci z delno trisomijo 21 zaostajajo tako na motoričnem kot mentalnem področju. Deklica je telesno zdrava, brez strukturnih napak, tako da je delna trisomija pri njej izražena manj kot bi pričakovali.

Zaključki:

Sledenje razvoja deklice z delno trisomijo 21 odkriva mnogo podobnosti z razvojnimi značilnostmi otrok z običajno, prosto trisomijo 21. Obrazne poteze, nizka rast, zmanjšan tonus mišic in duševna manjrazvitost se pojavljajo pri večini otrok z delno trisomijo 21, četudi v milejši obliki. Globalni razvojni zaostanek se kljub dobri socializaciji in kompleksni razvojni obravnavi  povečuje.

Ključne besede: Downov sindrom, pericentrična inverzija, rekombinantni kromosom.

Abstract

Background:

Recombinant Down Syndrome represent a rare form of partial trisomy 21. The cause is mostly chromosome rearangement-pericentric inversion of maternal or paternal homologous chromosome 21 and duplication of Down syndrome critical regionn p11.1q22.1, resulting in phenotypical signs of classical Down syndrome with developmental delay.

Results:

We describe a Down sydrome female infant with partial trisomy of chromosome 21. In spite of normal prenatal karyotype female infant started to show symptoms and signs, tipical for classical trisomy 21. Postnatal karyotype revealed pericentric inversion of one of maternal chromosome 21 .

The follow up of female infant up to three and a half years shows facts of psychomotorical delay with no strucutral defects, so less expressed amelioration compared to classical DS.

Conclusions:

Developmental follow up of a girl with partial trisomy 21 reveals a lot of similarities with the development of children with classical trisomy 21, but less expressed: facial gestalt, short statue, hypotonia and intellectual disabilities. Global developmental retardation in spite of  developmental treatment becomes more and more evident.

Key Words: Down syndrome, pericentric inversion, recombinant chromosome .

UVOD

Downov sindrom (DS) je najpogostejša kromosomska nepravilnost, ugotovljena pri rojstvu živorojenih otrok(1,2). Večina primerov predstavlja običajno prosto trisomijo 21, pri okoli 2%  beležimo mozaik evploidnih celic s celicami s prosto trisomijo. Približno 3% otrok z DS ima normalno število 46 kromosomov z dodatnim, 21. kromosomom, zlepljenim na akrocentrični del homolognega kromosoma. Zelo redke so delne trisomije distalnega dela kromosoma 21, ki navadno vključuje segment q22→qter in se klinično izrazijo kot DS. Možen vzrok za tako obliko kromosomske nepravilnosti je pericentrična inverzija enega kromosoma 21 pri materi ali očetu(3,4,5,6,7). Glede na opisane primere v literaturi je vzrok delne trisomije večinoma maternalna inverzija (3,4). Klinični razvoj otrok z delno trisomijo 21 kaže zaostajanje tako v motoričnem kot mentalnem razvoju, podobno kot je značilno za običajno obliko DS (8).

PRIKAZ PRIMERA 

Štiriindvajset-letna zdrava ženska je v 37. tednu druge nosečnosti rodila deklico s porodno težo 2950 g - 50. percentila za 37. teden gestacijske starosti v normativni slovenski populaciji (9), velikosti 49 cm z obsegom glavice 33 cm (med 20. in 50. percentilo). V prvi nosečnosti je rodila zdravega, donošenega dečka.

V drugi nosečnosti je bil v 12. tednu pri ultrazvočnem presejanju za DS postavljen sum na kromosomsko nepravilnost (10,2) Nuhalna svetlina ploda je merila 2,8 mm z izračunanim tveganjem 1/253 (11). Izvid amniocenteze v 16. tednu nosečnosti je pokazal normalen kariotip 46,XX.

V novorojenčkovem obdobju deklica ni imela posebnih težav, bila je subikterična z normalnim mišičnim tonusom in dobrim sesalnim refleksom. Prve tri mesece je bila polno dojena. Mati jo je v zgodnjem dojenčkovem obdobju doživljala kot nezahtevnega in pridnega otroka. Dobro je vzpostavila bioritem spanja in budnosti, primerno je pridobivala na telesni teži, a je bila  po materinem mnenju manj gibalno aktivna kot njen starejši bratec v istem starostnem obdobju. Oftalmološko so jo zdravili zaradi dakrocistitisa desnega očesa, sicer je bila večinoma zdrava in cepljena po rednem programu. V starosti 9 mesecev je bila zaradi blagega razvojnega zaostanka napotena v razvojno pediatrično ambulanto. Takrat je zmogla zadržati sedeči položaj, se prevaliti s hrbta na trebuh, a ni še osvojila vsedanja, kobacanja in ni zmogla zadržati teže na nogah. Njen telesni razvoj je bil primeren, takratne telesne meritve in obseg glavice so bile na 25. percentili za starost. Deklica je imela tipičen izgled otroka z Downovim sindromom z blago izraženimi displastičnimi znaki brahicefalije, epikantusa očesnih rež, krajšim vratom, brahidaktilijo in palmarno brazdo ene dlani ter zaostajanjem pri grobem motoričnem razvoju (12). Ultrazvočni pregled srca ni pokazal sprememb, dekličin vid in sluh sta bila ocenjena kot normalna.

Ponovno je bila narejena genetska diagnostika, ki je pokazala, da je prisotna delna trisomija kromosoma 21. Kariotipizacija staršev je potrdila vzrok dekličine duplikacije na q kraku zaradi pericentrične inverzije enega kromosoma 21 pri materi p11.1q22.1 (13).

Deklica je bila vključena v razvojne terapevtske programe še pred prvim letom starosti. Obiskovala je delovno terapijo in bila deležna specialnopedagoške obravnave.

Samostojno vsedanje in izmenično štirinožno kobacanje je osvojila v starosti enega leta. Stojo ob opori je zmogla pri 14. mesecih, takrat  je že bil prisoten tudi pincetni in škarjasti prijem prstov rok. Shodila je pri 17. mesecih starosti. V tej starosti je tudi pričela obiskovati vrtec v domačem okolju s skupino vrstnikov, še nadalje pa ima tudi individualno specialno pedagoško obravnavo tri ure tedensko, ki sedaj poteka v okolju vrtca. Dekličin kognitivni razvoj je bil počasnejši kot osvajanje motoričnih razvojnih mejnikov. V starosti enega leta je bil njen psihomotorični razvojni indeks 82, mentalni pa 57 glede na ocenjevalno psihodiagnostično Bayley lestvico (BSID II). V starosti 38 mesecev pa je bil njen globalni razvojni zaostanek nekoliko večji, vendar približno leto dni zaostanka za normativnim razvojem vrstnikov.

Deklica kasni v govorno jezikovnem razvoju, najočitneje na ekspresivnem področju. V starosti 3,5 let uporabi nekaj pomenskih besed, ne tvori pa še stavkov, komunicira neverbalno s kretnjami, gestikulacijo in obrazno mimiko. V govorno obravnavo se je vključila v starosti dveh let. Pri treh letih v igri deklica poizkuša imitirati, a potrebuje vodenje za tvorbo parov in kazanje s prstom. Bolje je učljiva v individualnem pristopu, čeprav že zmore tudi posnemati vrstnike.

Zaradi značajskih lastnosti, energičnosti in impulzivnosti, deklica pogosto daje vtis svojevoljnosti in trmoglavosti, kar pa je verjetno le obdobno vedenje, ki ga sicer v čustveno-vedenjskem odzivanju zasledimo pri otrocih v starosti dveh do treh let. To je tudi trenutno dekličin razvojni nivo za sposobnost opravljanja pričakovanih nalog. Socializacija je dobra ob vključenosti v skupino vrstnikov, vendar pa njene nižje mentalne sposobnosti determinirajo težave vsakodnevnega obnašanja v vrtcu. Je samostojna pri hranjenju, potrebuje opozarjanje za toaletni trening in vodenje pri umivanju in negi.

Dekličini telesne meritve (višina, teža, obseg glave) so v starosti treh let in pol še v normalnem mejah, vendar so vrednosti le tik nad peto percentilo. Pričakovan je nadaljnji zaostanek pri rasti glede na vrstnike.

RAZPRAVLJANJE

Delna trisomija 21 kromosoma predstavlja redkeje opisan primer DS v literaturi, z mnogo podobnostmi v klinični sliki v primerjavi s primeri s prosto trisomijo 21 (3,4,5,6). Prenatalna diagnostika pri običajnih postopkih določanja kariotipa ni dovolj zanesljiva, kar se je pokazalo tudi v opisanem primeru. Šele ponovna kariotipizacija s fluorescentno in situ hibridizacijo je odkrila podvojitev kritične regije na homolognem kromosomu, značilne za klinično izražen DS pri deklici (14).

Kariotip matere je pokazal, da gre za pericentrično inverzijo regije med točkama p11.1 in q22.1 na homolognem kromosomu 21. Pericentrična inverzija praviloma ne vpliva na zdravje nosilca. Kadar se na potomstvo prenaša v enaki obliki (50 % možnosti), praviloma tudi ne vpliva na razvoj otroka (4). Razvojne nepravilnosti se pokažejo v primeru, ko pride v procesu razvoja gamet do nastanka neuravnovešene kromosomske spremembe. Klinična slika deklice je torej posledica rekombiniranega kromosom 21 s podvojitvijo v predelu q22.1®qter. Omenjeni podvojeni predel predstavlja kritično regijo, zaradi katere se DS tudi klinično izrazi. Podatki iz literature nakazujejo, da imajo moški nosilci inverzije v področju kritične regije 21 kromosoma mnogo manjše tveganje za rojstvo otroka z isto nepravilnostjo (15). V prihodnjih nosečnostih matere obstaja ocena tveganja 10%, da se ji ponovno rodi otrok z DS, zato je v vsaki prihodnji nosečnosti indicirana prenatalna določitev kritične regije za DS z metodo fluorescentne in situ hibridizacije. Podatki o deležu spontanih splavov ali stopnje neplodnosti pri nosilkah omenjene kromosomske spremembe niso poznani.

Obrazne poteze, nizka rast, zmanjšan tonus mišic in kognitivne težave se pojavljajo pri večini otrok z delno trisomijo 21, četudi v milejši obliki (4,12). Inteligenčni količnik opisanih primerov je znašal do 16. leta starosti med 50 in 70, kar sodi med duševno manjrazvitost (8). Otroci so večinoma le blago hipotoni in ob primernem vodenju dosežejo ustrezno stopnjo motoričnega razvoja. Večinoma so prisotni klinodaktilija, palmarna brazda, nizka rast, epikantus očesnih rež. Strukturne napake srca so opisane v približno enakem deležu (40%), kot pri otrocih s prosto trisomijo 21 kromosoma (4).

Deklica je večinoma zdrava, nima dokazanih strukturnih nepravilnosti, njeno srce je brez posebnosti in fiziološko deluje. Njene grobo motorične spretnosti so dobre, ima stabilno hojo in sposobnost teka, premaga stopnice tudi navzdol brez težav, vendar pa skladnost njenih gibov in koordinacija nista optimalni. Opazovani telesni kazalci razvoja nakazujejo, da se bo nižja rast nadaljevala in ustalila kot nizka rast. Obseg glave se z leti manjša in predvidevamo, da se bo razvila mikrocefalija, ki je prisotna pri pravi obliki DS. Predvidevanja, da se bo mentalni zaostanek večal, bodo pokazali razvojni testi, ki jih deklica redno opravlja.

Vseeno je deklica srečen otrok, ljubeče podpirana s strani družine in kolektiva vrtca. Nekoliko neharmoničen razvoj z globalnim razvojnim zaostankom, ki je bolj izrazit na mentalnem in govorno jezikovnem področju kot v grobo motoričnih veščinah,  je v skladu z diagnozo klasičnega DS.

Literatura

1. Bindra R, Heath V, Liao A, Spencer K, Nicolaides KH. One stop assesment of risk for trisomy 21 at 11-14 weeks; a prospective study of 15030 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynaecol 2002; 20: 219-25.     
2. Strah D.M, Pohar M, Gersak K: Risk assessment of trisomy 21 by maternal age and nuchal translucency thickness in 7,096 unselected pregnancies in Slovenia. J Perinat Med 2008; 36: 145-150
3. Fraisse J, Philip T, Bertheas MF, Lauras B. Six cases of partial duplication-deficiency 21syndrome: 21(dupq22delp23) due to maternal pericentric inversion: inv(21)(p12;q22). Ann Genet 1986; 29: 177–180.
4. Lazzaro SJ, Speevak MD, Farrell SA. Recombinant Down syndrome: a case report and literature review. Clin Genet 2001; 59: 128-130.
5. Leonard C, Gautier M, Sinet PM, Selva J, Huret JL. Two Down syndrome patients with rec(21),dupq,inv(21)(p11;q2109) from a familial pericentric inversion. Ann Genet 1986; 29: 181–183.
6. Miyazaki K, Yamanaka T, Ogasawara N. A boy with a Down's Syndrome having recombinant chromosome 21 but no SOD-1 excess. Clin Genet 1987; 32: 382-387.

1. Ruhi HI, Tukun A, Karabulath HG, Bayazit P, Bokesoi I. A Down sydrome case with a karyotype of 46,XX, rec(21)dup(21q)inv(21)(p11Q22) derived from paternal percentric inversion of chromosome 21. Clin Genet 2001; 59: 386-370.

1. Rachidi M, Lopes C. Mental retardation and associated neurological dysfunctions in Down syndrome: A consequence of dysregulation in critical chromosome 21 genes abd associated molecular pathways. Eur J Paed Neurol 2008; 12: 168-82.
2. Verdenik I. Slovenski referenčni standardi za težo, dolžino, in obseg glavice ob rojstvu za določeno gestacijsko starost populacije, rojene v letih 1987-96. Zdrav Vestn 2000; 69: 153-156.
3.  Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk for trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 – 14 weeks of gestation. Lancet 1999; 18: 519-21.
4. Fetal Medicine Foundation: Certificate of Competence, 2007. http://www.fetalmedicine.com/f-downs.htm( 25 October 2007)
5. Cunningham C. Poskušajmo razumeti Downov sindrom: vodnik za starše. Ljubljana: Sožitje; 1999.
6. Strah DM, Veble A, Rudolf G, Writzl K, Gersak K. A Down syndrome female infant with partial trisomy of chromosome 21 – abnormal nuchal translucency test. Genet Couns 2008; 19: 429-32.
7. Tardy EP, Toth A, Kosztolany G. Prenatal exclusion of segmental trisomy in familial chromosome 21 pericentric inversion by in situ hybridisation. Prenat Diagn 1997; 17: 871-873.
8. Groupe de Cytogeneticiens Francais. Pericenric inversion in man. Ann Genet 1986; 29: 129-168.